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纳滤膜在抗生素提取中的应用研究进展
中国资产管理网 / 时间：2009-01-05 11:02:55
1、前言
由于膜分离过程中，物质不发生相变（个别膜过程除外），分离效果好，操作简单，可在常温下避免热破坏，使得膜分离技术在化工、电子、冶金、纺织、轻工、石油和医药等领域得到广泛的应用，发挥着节能、环保和清洁等作用，在国民经济中占有重要的战略地位。
纳滤（Nanofiltration，简称NF）膜及其相关过程的出现大大地促进了膜技术在液体分离领域的应用。早期的具有纳滤性质的膜名称并不统一，70年代以色列Desalination Engineering公司将介于反渗透与超滤之间的膜分离称为“杂化过滤（Hybrifiltration）”。美国Film-Tech公司根据相应膜的截留分子量膜孔径尺寸大约为一至几个纳米的特征，把这种膜技术称之为纳滤。
如今在世界上各大膜公司大多已涉足纳滤膜的生产，但是取名各不相同。根据膜所表现的性质，被称作疏松型RO、部分低压反渗透、超渗透（u1tro-osmosis）以及荷电RO／UF的都应归类于纳滤范畴。
2、纳滤膜在抗生素提取中的应用
纳滤分离过程无任何化学反应，无需加热，无相转变，不破坏生物活性，适用于相对分子质量1000以下的物质。绝大部分药物的相对分子质量都在这个范围内，且纳滤技术节能，环境友好，因而越来越多的被用到制药工业的各种分离、精制和浓缩过程中。
抗生素的相对分子质量大都在300～1200范围内。其生产过程为先将发酵液澄清、用选择性溶剂萃取，再通过减压蒸馏得到。纳滤膜技术可以从两个方面改进抗生素的浓缩和纯化工艺：
(1)用NF膜浓缩未经萃取的抗生素发酵滤液，除去水和无机盐，然后再萃取。这样可以大幅度地提高设备的生产能力，并大大减少萃取剂的用量。
(2)用溶剂萃取抗生素后，用耐溶剂纳滤膜浓缩萃取液，透过的萃取剂可循环使用。NF膜已成功地应用于红霉素、金霉素、万古霉素和青霉素等多种抗生素的浓缩和纯化过程。VBl2由发酵得到，传统的生产工艺复杂，产率低。
纳滤膜可应用于如下过程：用微滤替代传统的过滤，经微滤的发酵清液用NF膜可浓缩10倍以上，从而大大减少了萃取剂用量，并提高了设备的生产能力。粗产品纯化过程中所使用的溶剂，也可以用NF膜处理回收使用。
2.1、纳滤膜在提取6-氨基青霉烷酸（6-APA）中的应用
6-APA是一种重要的医药半合成原料，一般是用青霉素G钾盐在青霉素酰化酶作用下裂解而制得。经过溶媒转相萃取后，母液中仍有0.3～0.4%的6-APA，如不回收，则意味着有10%的产品将残留在母液中无法回收而损失。但由于6-APA受热极易分解，且母液中含有一定量的有机溶剂（例如2%的CH2C12），用普通的溶剂萃取法回收处理困难很大。
针对上述情况，近年来利用耐溶剂的纳滤膜浓缩6-APA裂解液的研究工作越来越多。
吴耀华选用英国PCI公司的AFC30型耐溶剂管式纳滤膜浓缩6-APA裂解液，该膜截留相对分子质量约200。操作条件：温度6～12℃，进液压力5MPa，流量为38L／min。中试结果表明，膜对6-APA的平均截留率在99%以上，而透析损失率小于1%，浓缩效果是比较理想的。
葛文越使用凯能公司提供的SelROTM耐溶媒卷式纳滤膜成功实现了6-APA的母液回收，总收率达55%，结晶中6-APA含量大于95%。凯能公司生产的NF-10145卷式膜浓缩抗生素6-APA的发酵液可将含0.37%的6-APA的发酵液浓缩到5%，该膜对6-APA的截留率达95%，回收率约90%，同时将盐分等杂质除去。
2.2、纳滤膜在提取螺旋霉素中的应用
螺旋霉素（SPM）是一种常用的抗生素药物，目前，SPM都是经好气培养、去除发酵液中固体、调整过滤液的pH值后，再经有机溶媒萃取工艺制成。该工艺存在有机溶剂耗量大、SPM得率低、排放的大量废液严重污染环境等问题。因此，应用先进的膜分离技术代替或部分代替溶媒萃取发酵液中SPM，提高效益，减轻废物排放量，已成为一个新的研究热点。由于是3种相对分子质量分别为830、884、898的SPM构成的混合物，故采用NF膜会获得很好的分离效果。
蔡邦肖选用自制的聚酰胺型NF膜对SPM发酵液进行浓缩研究，采用全循环操作方式。结果表明，在进料流量55L/h、操作压力1.5MPa条件下，采用纳滤膜浓缩SPM，发酵液中的螺旋霉素几乎全部被截留，膜的渗透通量可高达30L/h，渗透液的吸光率几乎为零，大大提高了浓缩倍数，得率高，渗透通量高。但由于发酵液中含有较高浓度的低相对分子质量蛋白质、无机盐等，这些物质对膜表面会产生严重的污染是导致纳滤渗透通量降低的主要原因。由此可见，SPM发酵液预处理过程设计微滤膜后的超滤膜工艺中，去除大分子，然后离心分离去除溶解的固形物包括大部分无机盐是十分必要的。而在纳滤过程，设计高的料液流量、提高膜面流速以及开发清洗技术，这对于保持SPM发酵液浓缩过程膜的渗透通量水平、提高浓缩倍数是至关重要的。
2.3、耐溶媒纳滤膜在盐酸林可霉素母液回收中的应用
盐酸林可霉素精制时，通常采用丙酮结晶工艺，结晶后的丙酮母液效价在2000U／ml左右，含盐酸林可霉素6%，对于这部分盐酸林可霉素的回收一般采用低温自然沉降法，回收率大约在1～2%，剩余部分留在回收丙酮后的残渣中排掉了。很多制药厂试图用反渗透膜和一般的纳滤膜来浓缩回收盐酸林可霉素，但未获成功，原因是盐酸林可霉素丙酮母液中含有大量的丙酮，一般的反渗透膜及纳滤膜无法抵受有机溶剂的侵蚀。而Hydrochem公司提供的SeLROTM耐溶媒纳滤膜由于其超乎寻常的溶剂稳定性使得母液回收获得成功，总收率可达80%以上，结晶出的盐酸林可霉素符合CP2000的要求，因此用耐有机溶媒的纳滤膜从母液中回收盐酸林可霉素是一个切实可行的方法。
2.4、纳滤膜在提取其他抗生素中的应用
另外，NF膜还成功地应用于红霉素、金霉素、万古霉素等多种抗生素的浓缩和纯化过程。以上抗生素纳滤膜法浓缩、纯化的工艺大体相同，待浓缩的发酵母液加入料罐中，料液经过滤、加高压压入膜组件，浓缩液循环回料罐中，经一定时间循环，直至达到规定的浓缩倍数。
洁霉素在生产过程中会产生大量高浓度、高色度、气味重的有机废水，生化需氧量极高，水质、水量、pH值和温度波动较大，且废水中残留的洁霉素对微生物有抑制作用。因此用传统的生化法进行处理时效果较差，难以达到预期的目的。采用纳滤工艺对洁霉素废水进行浓缩和回收，可减少后续单元处理中洁霉素对微生物的抑制作用，降低后续单元处理负荷和处理费用，为此种废水的达标排放创造条件，同时也能增加企业的经济效益。
泰乐星（tylosin）是由弗氏链霉素产生的一种大环内酯类抗生素，原有工艺脱色液用薄膜真空浓缩，现用耐溶媒纳滤膜代替，解决了溶解度不合格的问题。孙玫等使用SeLROTM耐溶媒卷式纳滤膜管膜对料液进行处理，成品质量合格率由原生产工艺的50%上升至98%，收率由89%提高到94%。
张伟等用NP型复合纳滤膜及其组件对相对分子质量为800～1000的抗生素进行浓缩，抗生素的初始浓度为12000IU／mL，经浓缩后，溶液体积减小到原料液浓度的1／10，浓度达到110000IU／mL。在整个浓缩过程中，膜对抗生素的截留率在99%以上，抗生素损失不大于1%，证明NP型复合纳滤膜可广泛用于制药行业中多种抗生素的浓缩与纯化，满足节能、低污染的新型提取工艺的要求。
zhang Wei等利用自制的PVA纳滤膜进行了分离抗生素的研究，在实验室以及工业化中试中的结果都表明，这种膜对相对分子质量在200～l200范围内的抗生素都有很好的分离效果，截留率可达99%。
3、结语
由此可见，由于纳滤膜具有敏锐的截留能力、高的分离效率，相对分子质量截留区恰好介于超滤膜和反渗透膜之间，因而对低分子抗生素类产品的浓缩、分离纯化有独到之处。若采用耐溶剂、耐酸碱的纳滤膜，则更具有广泛的工业应用前景，环境效益和经济效益兼收。
由于膜分离过程中，物质不发生相变（个别膜过程除外），分离效果好，操作简单，可在常温下避免热破坏，使得膜分离技术在化工、电子、冶金、纺织、轻工、石油和医药等领域得到广泛的应用，发挥着节能、环保和清洁等作用，在国民经济中占有重要的战略地位。
纳滤（Nanofiltration，简称NF）膜及其相关过程的出现大大地促进了膜技术在液体分离领域的应用。早期的具有纳滤性质的膜名称并不统一，70年代以色列Desalination Engineering公司将介于反渗透与超滤之间的膜分离称为“杂化过滤（Hybrifiltration）”。美国Film-Tech公司根据相应膜的截留分子量膜孔径尺寸大约为一至几个纳米的特征，把这种膜技术称之为纳滤。
如今在世界上各大膜公司大多已涉足纳滤膜的生产，但是取名各不相同。根据膜所表现的性质，被称作疏松型RO、部分低压反渗透、超渗透（u1tro-osmosis）以及荷电RO／UF的都应归类于纳滤范畴。
2、纳滤膜在抗生素提取中的应用
纳滤分离过程无任何化学反应，无需加热，无相转变，不破坏生物活性，适用于相对分子质量1000以下的物质。绝大部分药物的相对分子质量都在这个范围内，且纳滤技术节能，环境友好，因而越来越多的被用到制药工业的各种分离、精制和浓缩过程中。
抗生素的相对分子质量大都在300～1200范围内。其生产过程为先将发酵液澄清、用选择性溶剂萃取，再通过减压蒸馏得到。纳滤膜技术可以从两个方面改进抗生素的浓缩和纯化工艺：
(1)用NF膜浓缩未经萃取的抗生素发酵滤液，除去水和无机盐，然后再萃取。这样可以大幅度地提高设备的生产能力，并大大减少萃取剂的用量。
(2)用溶剂萃取抗生素后，用耐溶剂纳滤膜浓缩萃取液，透过的萃取剂可循环使用。NF膜已成功地应用于红霉素、金霉素、万古霉素和青霉素等多种抗生素的浓缩和纯化过程。VBl2由发酵得到，传统的生产工艺复杂，产率低。
纳滤膜可应用于如下过程：用微滤替代传统的过滤，经微滤的发酵清液用NF膜可浓缩10倍以上，从而大大减少了萃取剂用量，并提高了设备的生产能力。粗产品纯化过程中所使用的溶剂，也可以用NF膜处理回收使用。
2.1、纳滤膜在提取6-氨基青霉烷酸（6-APA）中的应用
6-APA是一种重要的医药半合成原料，一般是用青霉素G钾盐在青霉素酰化酶作用下裂解而制得。经过溶媒转相萃取后，母液中仍有0.3～0.4%的6-APA，如不回收，则意味着有10%的产品将残留在母液中无法回收而损失。但由于6-APA受热极易分解，且母液中含有一定量的有机溶剂（例如2%的CH2C12），用普通的溶剂萃取法回收处理困难很大。
针对上述情况，近年来利用耐溶剂的纳滤膜浓缩6-APA裂解液的研究工作越来越多。
吴耀华选用英国PCI公司的AFC30型耐溶剂管式纳滤膜浓缩6-APA裂解液，该膜截留相对分子质量约200。操作条件：温度6～12℃，进液压力5MPa，流量为38L／min。中试结果表明，膜对6-APA的平均截留率在99%以上，而透析损失率小于1%，浓缩效果是比较理想的。
葛文越使用凯能公司提供的SelROTM耐溶媒卷式纳滤膜成功实现了6-APA的母液回收，总收率达55%，结晶中6-APA含量大于95%。凯能公司生产的NF-10145卷式膜浓缩抗生素6-APA的发酵液可将含0.37%的6-APA的发酵液浓缩到5%，该膜对6-APA的截留率达95%，回收率约90%，同时将盐分等杂质除去。
2.2、纳滤膜在提取螺旋霉素中的应用
螺旋霉素（SPM）是一种常用的抗生素药物，目前，SPM都是经好气培养、去除发酵液中固体、调整过滤液的pH值后，再经有机溶媒萃取工艺制成。该工艺存在有机溶剂耗量大、SPM得率低、排放的大量废液严重污染环境等问题。因此，应用先进的膜分离技术代替或部分代替溶媒萃取发酵液中SPM，提高效益，减轻废物排放量，已成为一个新的研究热点。由于是3种相对分子质量分别为830、884、898的SPM构成的混合物，故采用NF膜会获得很好的分离效果。
蔡邦肖选用自制的聚酰胺型NF膜对SPM发酵液进行浓缩研究，采用全循环操作方式。结果表明，在进料流量55L/h、操作压力1.5MPa条件下，采用纳滤膜浓缩SPM，发酵液中的螺旋霉素几乎全部被截留，膜的渗透通量可高达30L/h，渗透液的吸光率几乎为零，大大提高了浓缩倍数，得率高，渗透通量高。但由于发酵液中含有较高浓度的低相对分子质量蛋白质、无机盐等，这些物质对膜表面会产生严重的污染是导致纳滤渗透通量降低的主要原因。由此可见，SPM发酵液预处理过程设计微滤膜后的超滤膜工艺中，去除大分子，然后离心分离去除溶解的固形物包括大部分无机盐是十分必要的。而在纳滤过程，设计高的料液流量、提高膜面流速以及开发清洗技术，这对于保持SPM发酵液浓缩过程膜的渗透通量水平、提高浓缩倍数是至关重要的。
2.3、耐溶媒纳滤膜在盐酸林可霉素母液回收中的应用
盐酸林可霉素精制时，通常采用丙酮结晶工艺，结晶后的丙酮母液效价在2000U／ml左右，含盐酸林可霉素6%，对于这部分盐酸林可霉素的回收一般采用低温自然沉降法，回收率大约在1～2%，剩余部分留在回收丙酮后的残渣中排掉了。很多制药厂试图用反渗透膜和一般的纳滤膜来浓缩回收盐酸林可霉素，但未获成功，原因是盐酸林可霉素丙酮母液中含有大量的丙酮，一般的反渗透膜及纳滤膜无法抵受有机溶剂的侵蚀。而Hydrochem公司提供的SeLROTM耐溶媒纳滤膜由于其超乎寻常的溶剂稳定性使得母液回收获得成功，总收率可达80%以上，结晶出的盐酸林可霉素符合CP2000的要求，因此用耐有机溶媒的纳滤膜从母液中回收盐酸林可霉素是一个切实可行的方法。
2.4、纳滤膜在提取其他抗生素中的应用
另外，NF膜还成功地应用于红霉素、金霉素、万古霉素等多种抗生素的浓缩和纯化过程。以上抗生素纳滤膜法浓缩、纯化的工艺大体相同，待浓缩的发酵母液加入料罐中，料液经过滤、加高压压入膜组件，浓缩液循环回料罐中，经一定时间循环，直至达到规定的浓缩倍数。
洁霉素在生产过程中会产生大量高浓度、高色度、气味重的有机废水，生化需氧量极高，水质、水量、pH值和温度波动较大，且废水中残留的洁霉素对微生物有抑制作用。因此用传统的生化法进行处理时效果较差，难以达到预期的目的。采用纳滤工艺对洁霉素废水进行浓缩和回收，可减少后续单元处理中洁霉素对微生物的抑制作用，降低后续单元处理负荷和处理费用，为此种废水的达标排放创造条件，同时也能增加企业的经济效益。
泰乐星（tylosin）是由弗氏链霉素产生的一种大环内酯类抗生素，原有工艺脱色液用薄膜真空浓缩，现用耐溶媒纳滤膜代替，解决了溶解度不合格的问题。孙玫等使用SeLROTM耐溶媒卷式纳滤膜管膜对料液进行处理，成品质量合格率由原生产工艺的50%上升至98%，收率由89%提高到94%。
张伟等用NP型复合纳滤膜及其组件对相对分子质量为800～1000的抗生素进行浓缩，抗生素的初始浓度为12000IU／mL，经浓缩后，溶液体积减小到原料液浓度的1／10，浓度达到110000IU／mL。在整个浓缩过程中，膜对抗生素的截留率在99%以上，抗生素损失不大于1%，证明NP型复合纳滤膜可广泛用于制药行业中多种抗生素的浓缩与纯化，满足节能、低污染的新型提取工艺的要求。
zhang Wei等利用自制的PVA纳滤膜进行了分离抗生素的研究，在实验室以及工业化中试中的结果都表明，这种膜对相对分子质量在200～l200范围内的抗生素都有很好的分离效果，截留率可达99%。
3、结语
由此可见，由于纳滤膜具有敏锐的截留能力、高的分离效率，相对分子质量截留区恰好介于超滤膜和反渗透膜之间，因而对低分子抗生素类产品的浓缩、分离纯化有独到之处。若采用耐溶剂、耐酸碱的纳滤膜，则更具有广泛的工业应用前景，环境效益和经济效益兼收。
